Výzkum dědičně podmíněných onemocnění ledvin odhalil mechanismus vzniku a potenciální léčbu proteinopatií

Praha 3. září 2019

Před 20 lety vyšetřovali lékaři českou rodinu, kde měla řada jejích členů zvýšené hladiny kyseliny močové v krvi, trpěla dnou (zánětlivým postižením kloubů) a progresivním selháním ledvin vedoucímu k dialýze a transplantaci ledvin. Onemocnění bylo dominantně dědičné. U tohoto typu dědičnosti má každý potomek nemocného 50% pravděpodobnost, že genovou mutaci, která onemocnění způsobuje, zdědí. V té době nikdo nevěděl, jak onemocnění vzniká, jak v buňkách a v těle probíhá ani jak postižení ledvin předejít nebo ho oddálit. Nyní mezinárodní výzkumný tým, jehož členem jsou i vědci 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, odhalil mechanismus vzniku této nemoci a našel látku, která by mohla být účinným lékem. Nalezený biologický mechanismus a možnost jeho terapeutického ovlivnění má přesah do celé skupiny lidských nemocí zvaných proteinopatie. Význam dosažených výsledků dokumentuje jejich publikace v prestižním časopise Cell.

prof. Kmoch, Mgr. Živná a Mgr. Barešová_tým vědců z 1. LF UK našel látku, která by mohla být účinným lékem proteinopatií

Klinické projevy onemocnění u tehdy zkoumané rodiny vedly ke vzniku různých názvů nemoci – familiární hyperurikemická nefropatie nebo medulární cystické onemocnění ledvin. Na konci 90. let bylo známo ve světě několik desítek rodin s touto nemocí. Její příčiny ale lékaři neznali. „V té době jsme u nás na pracovišti začali používat metody a postupy tzv. pozičního klonování, které nám umožňovaly odhalit genetické příčiny širokého spektra dědičně podmíněných onemocnění. Pomocí těchto postupů se nám postupně v této a dalších rodinách podařilo definovat čtyři geny UMOD, REN, MUC1 a SEC61A1, jejichž mutace tento typ onemocnění ledvin způsobují. Znalost genetických příčin nemoci a možnost jejich genetické diagnostiky vedly k zavedení nového světově uznávaného názvu nemoci – autozomálně dominantní tubulointersticiální nefropatie (ADTKD) s přívlastkem příslušné genetické příčiny, tj. ADTKD-UMOD, ADTKD-REN, ADTKD-MUC1 a ADTKD-SEC61A1. Tento klinicky jasný název zvýšil povědomí o této nemoci nejen mezi lékaři, ale i mezi pacienty samotnými,“ říká Mgr. Martina Živná, klíčová členka řešitelského týmu.

„Spolu s profesorem Anthonym J. Bleyerem z Wake Forest School of Medicine ve Spojených státech, který je zároveň hostujícím profesorem 1. LF UK, a dále s kolegy z Broad Institute of MIT and Harvard, v Cambridge a z University of Cyprus jsme vytvořili velmi efektivní pracovní skupinu, která se problematice ADTKD věnuje. Prof. Bleyer zajišťuje klinickou část výzkumu – systematicky shromažďuje rodiny i pacienty z celého světa a naše laboratoř poskytuje výzkumnou základnu, kdy hledáme a charakterizujeme genetické příčiny těchto onemocnění. Postupně jsme tak po celém světě diagnostikovali a charakterizovali ADTKD u cca 665 rodin. To činí z ADTKD druhé nejpočetnější genetické onemocnění ledvin po polycystóze,“ vysvětluje prof. Ing. Stanislav Kmoch, CSc., vedoucí týmu vědců 1. LF UK, kteří se na tomto výzkumu podílejí. Nyní přicházejí tito vědci s dalším milníkem. Po odhalení genetických příčin a částečném objasnění molekulárních mechanismů vzniku onemocnění, byla před nimi třetí fáze výzkumu, a tou bylo hledání léčby, která by rozvoj selhání ledvin oddálila, optimálně úplně zastavila.

Primárním cílem výzkumu byla nemoc ADTKD-MUC1, která je způsobena specifickým typem „posunových“ mutací v genu MUC1. Ty vedou ke vzniku abnormálního, tělu cizímu, proteinu MUC1-fs v buňkách ledvinných kanálků. Postižené buňky si neumí s MUC1-fs poradit, ten se v nich střádá a postupně buňky a ledviny ničí. Hlavním cílem výzkumu bylo tedy i) objasnit kde a proč se MUC1-fs v buňkách střádá, ii) jaké biologické dopady má střádání na buňky, ledvinu a organismus a iii) nalézt látku(y), které by zamezily produkci MUC1-fs nebo umožnily jeho odbourávání.

Intenzivní mezinárodní multioborová spolupráce na objevení látky, která by pacientům mohla zachránit ledviny, byla vedena Annou Greka z Broad Institutu a trvala sedm let. „Díky tomu, že jsme v aktivním kontaktu s pacienty po celém světě, mohli jsme zkoumat MUC1-fs v bioptických materiálech, imortalizovaných buněčných kulturách ledvin a v ledvinných organoidech připravených z indukovaných pluripotentních buněk pacientů. Kolegové z Broad Institutu též připravili geneticky modifikovanou myš, která produkuje lidský MUC1-fs a má projevy postižení ledvin. Studium těchto materiálů vedlo k poznatku, že se MUC1-fs v buňce střádá hlavně v TMED9 pozitivních transportních váčcích (TMED9 je protein, který kontroluje kvalitu vnitrobuněčného transportu proteinů). Buněčné modely byly následně podrobeny účinku 3500 látek, které byly již v minulosti testovány za různým účelem v různých fázích klinických studií na lidech. Z hlediska vývoje léků se jedná o ideální látky, protože mají potenciál přeskočit několik fází klinických studií a dostat se v kratším čase do klinické praxe. Tento screening odhalil jednu látku – BRD4780, která jak buňkám, tak i geneticky modifikovaným myším umožnila MUC1-fs velmi efektivně odstraňovat,“ říká prof. Kmoch.

Na jakém principu tato léčivá látka funguje ve vztahu k MUC1-fs? „BRD4780 se přímo váže na TMED9. Tím snižuje jeho kontrolní kapacitu a umožňuje buňce posunout MUC1-fs z transportních váčků do lysozomu – místa, kde buňky degradují nepotřebné proteiny. Logickou otázkou bylo, zda se tento mechanismus a efekt BRD4780 uplatňuje i u dalších lidských nemocí spojených s poruchou transportu jiných mutovaných proteinů, tzv. toxických proteinopatií? Předběžné studie prokázaly stejný mechanismus a efekt u ADTKD-UMOD a také u dědičného poškození sítnice oka,“ vypočetl prof. Kmoch. Odhadnout, zda a kdy se nově objevená látka dostane do klinického testování, zatím není podle vědců ještě možné.

O onemocnění si lze přečíst více zde: http://selhaniledvin.cz/o-onemocneni

 Více o výzkumu najdete na stánkách časopisu Cell zde:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286741930741X?via%3Dihub

  a na stránkách Broad Institutu zde: https://www.broadinstitute.org/news/molecular-traffic-jam-mayunderlie-rare-kidney-disease-and-several-other-protein-misfolding  

Patra Klusáková, DiS.

 O 1. lékařské fakultě Univerzity Karlovy 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze je největší z českých lékařských fakult – navštěvuje ji přes 4500 studentů. Základními studijními programy jsou všeobecné a zubní lékařství, kromě nich nabízí fakulta studium dalších zdravotnických oborů, specializační a celoživotní vzdělávání a řadu doktorských programů. Každoročně absolvuje 1. LF UK více než 300 nových lékařů.  Fakulta je zároveň nejproduktivnější institucí v biomedicínském a klinickém výzkumu. Vědecká práce, pregraduální a postgraduální výuka se koná na 75 teoretických ústavech a klinických pracovištích společných se Všeobecnou fakultní nemocnicí, Fakultní nemocnicí v Motole, Ústřední vojenskou nemocnicí, Thomayerovou nemocnicí, Nemocnicí Na Bulovce i v dalších mezioborových centrech. 1. LF UK se rovněž podílí na projektu BIOCEV – evropském vědeckém centru excelence v oborech biotechnologie a biomedicíny – a projektu Kampus Albertov, zaměřeném na rozvoj excelentních vědeckých a výukových aktivit Univerzity Karlovy v oblasti přírodních a lékařských věd. 

O Všeobecné fakultní nemocnici v Praze Všeobecná fakultní nemocnice v Praze (VFN) představuje významné zdravotnické zařízení, patřící mezi největší nemocnice v ČR. Všeobecná fakultní nemocnice v Praze poskytuje základní, specializovanou a zvláště specializovanou léčebnou, ošetřovatelskou, ambulantní a diagnostickou péči dětem i dospělým ve všech základních oborech. Zajišťuje také komplexní lékárenskou péči, včetně technologicky náročných příprav cytostatik nebo sterilních léčivých přípravků. Kromě poskytování zdravotní péče je VFN hlavní výukovou základnou 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a současně jedním z nejvýznamnějších vědeckých pracovišť v oblasti léčebných a diagnostických metod v České republice. Nemocnice má nejdelší tradici akademické medicíny v ČR a od svého založení do současnosti je největším výzkumným medicínským pracovištěm v ČR.

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *